在本品處方工藝開發(fā)前期，項目組對參比制劑進行全面的逆向研究。例如緩釋機理剖析，通過掃描電鏡研究原料藥粒徑范圍、多批次制劑體外釋放行為等。參比制劑是一種雙相緩控釋制劑，即鹽酸二甲雙胍與控制藥物釋放的聚合物結(jié)合形成“內(nèi)相”，然后將其作為離散的顆粒分散到第二聚合物的“外相”中。根據(jù)參比制劑的產(chǎn)品特性，項目組設(shè)計仿制制劑處方工藝，并以參比制劑質(zhì)量特征為基礎(chǔ)，通過對仿制制劑處方、工藝參數(shù)的優(yōu)化后進一步完善仿制制劑質(zhì)量，也確定本品處方和工藝合理性和耐用性。在小試研究充分的基礎(chǔ)上進行了處方工藝放大研究，使中試交接一次性通過，所得自研制劑與參比制劑的相關(guān)質(zhì)量特性一致，順利通過生物等效性試驗。另外，針對近年來FDA和EMA對二甲雙胍中可能的致癌物N-亞硝基二甲胺（NDMA）異常關(guān)注，我司參照《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，結(jié)合鹽酸二甲雙胍原料藥工藝、降解途徑、污染引入等途徑，充分評估藥品（原料藥和制劑）中亞硝胺類雜質(zhì)引入的風(fēng)險，采用華威集團先進的LC-MS/MS設(shè)備進行詳實的方法學(xué)驗證工作，對自研制劑的亞硝胺類雜質(zhì)制定嚴謹?shù)馁|(zhì)量控制標準，最終順利通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。